Management in Health, Vol 13, No 2 (2009)

Font Size:  Small  Medium  Large

Analiza Cost-Eficacitate R-CHOP VS. CHOP în limfoamele agresive non-Kodkin (NHL)

 

Prof. Univ. Dr. Anca LUPU, Spitalul Clinic Colţea Bucureşti - Clinica Hematologie
Dr. Paul RADU, Medic primar sănătate publică şi management, Cercetător Ştiinţific gr. III, SNSPMS
Dr. Bogdan PANĂ, Medic primar sănătate publică şi management
Dr. Cristina KALFAS, Medic, Roche Romania SRL

 

Rezumat: Tratamentul cu CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine şi Prednisone) reprezintă tratamentul standard pentru limfomul difuz cu celule B mari (forma cea mai frecventă a limfoamelor non-Hodgkin) la pacienţii tineri sau vârstnici, dar acesta induce un răspuns complet doar la 40-50% dintre pacienţii vârstnici. Beneficiul adăugării Rituximab (R) – un anticorp IgG1 chimeric monoclonal anti-CD20, la CHOP a fost observat la pacienţii cu risc mare sau redus de boală. În studiile comparative de eficacitate între CHOP şi R-CHOP, rata de răspuns complet a fost semnificativ mai mare la grupul ce a primit R-CHOP faţă de grupul ce a primit CHOP simplu. Studii economice de cost-eficacitate a CHOP vs. R-CHOP în tratamentul limfoamelor agresive non-Hodgkin au fost efectuate în mai multe ţări ale Uniunii Europene, dar în România nu s-au efectuat astfel de studii până în acest moment.

Autorii au utilizat un model de analiză economică de tip cost-eficacitate în care au comparat costurile ambelor tipuri de tratament şi au exprimat rezultatele în ani de viaţă câştigaţi, pentru a avea o perspectivă locală a evaluării economice a tratamentului cu CHOP vs. R-CHOP a limfoamelor agresive non-Hodgkin. Analiza românească a cost-eficacităţii se bazează pe un model dezvoltat de Best et al. care a calculat raportul cost-eficacităţii pentru R-CHOP vs. CHOP la  pacienţii cu limfoame agresive non-Hodgkin pentru un orizont de timp de 10 ani. Analiza a fost făcută pe baza datelor de cost din România şi a datelor privind beneficiile din studiul GELA.

Rituximab administrat împreună cu CHOP oferă pacienţilor o şansă mai mare la vindecare, supravieţuire mai mare, semnificativă şi reprezintă o terapie cost-eficace în comparaţie cu tratamentul cu CHOP. În momentul în care luăm în considerare costurile şi beneficiile pe o perioadă de studiu de 10 ani pentru pacienţii vârstnici cu limfoame difuze cu celule B mari, rezultatele arată un cost adiţional pe pacient tratat cu R-CHOP de 12.929 Euro. De-a lungul a 10 ani, beneficiul suplimentar în supravieţuire al tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP la aceşti pacienţi este de 0,6 ani de viaţă câştigaţi per pacient. În acest fel, costul adiţional al tratamentului cu R-CHOP faţă de CHOP pentru un an de viaţă câştigat este de 21.549 Euro.

Utilizarea aceluiaşi model de analiză cost-eficacitate în Franţa şi Marea Britanie ne arată că în România se obţine cel mai redus cost per an de viaţă câştigat adiţional prin tratamentul cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP.

 

Cuvinte cheie: analiză cost-eficacitate, cost pe an de viaţă câştigat, limfoame non-Hodgkin

 

Introducere

Forma cea mai frecventă de limfoame non-Hodgkin (NHL) este limfomul difuz cu celule B mari (DLCL)1 ce reprezintă până la 40% din cazurile noi de limfoame. Peste jumătate din pacienţii cu DLCL au vârsta peste 60 de ani2-4 şi chimioterapia efectuată la aceşti pacienţi poate pune probleme din cauza toxicităţii şi comorbidităţilor existente.

Tratamentul cu CHOP (Cyclo-phosphamide, Doxorubicin, Vincristine şi Prednisone) reprezintă modelul standard pentru tratamentul DLCL la pacienţii tineri sau vârstnici5, dar acesta induce un răspuns complet doar la 40-50% dintre pacienţii vârstnici, iar procentul cazurilor fără evenimente şi supravieţuirea după trei ani este de 30%, respectiv 35-40%6. Încercările de a creşte eficacitatea CHOP prin adăugarea la tratament a altor medicamente citotoxice nu a dat rezultate, probabil deoarece aceste medicamente adiţionale nu pot fi administrate decât în condiţiile reducerii dozelor de  cyclo-phosphamide şi doxorubicin sub nivelul indicat în regimul CHOP5-7. Tratamentele mai puternice cu chimioterapie pot produce rezultate mai bune la tinerii cu prognostic nefavorabil8, dar nu sunt tolerate bine de pacienţii în vârstă, chiar şi regimul CHOP putând fi prea toxic pentru vârstnici9,10.

Regimuri mai uşoare au fost introduse pentru pacienţii vârstnici, dar, deşi acestea au produs mai puţine efecte secundare, ele au fost mai puţin eficace şi nu au adus beneficii mai mari decât CHOP6,11.

Rituximab (R), un anti-corp IgG1 chimeric monoclonal anti-CD20, este eficace atunci când este administrat ca agent simplu în tratamentul limfoamelor indolente refractare sau a recăderilor şi este activ în tratamentul limfoamelor difuze cu celule B mari, refractare sau a recăderilor12-15. CD20 este o proteină de suprafaţă ce apare aproape exclusiv pe celulele B mature. Anticorpul chimeric este o imunoglobulină umană IgG1 în care regiunea de legare cu CD20 a fost derivată prin inginerie genetică de la anticorpi mono-clonali de şoarece. Pe baza a două studii de fază 2 în care Rituximab în combinaţie cu CHOP a dovedit un profil bun de siguranţă şi a indus răspunsuri pozitive la 90% dintre pacienţii cu limfoame agresive sau indolente16,17, GELA (Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte) a efectuat un studiu pentru a compara tratamentul Rituximab şi CHOP cu CHOP simplu la pacienţii vârstnici cu limfoame difuze cu celule B mari.

Beneficiul adăugării Rituximab la CHOP a fost observat la pacienţii cu risc mare sau redus de boală pe baza evaluării utilizând IPI (International Prognostic Index). Tratamentul cu R-CHOP a fost bine tolerat deoarece incidenţa efectelor secundare severe sau serioase nu a fost diferită de cea din grupul cu tratament CHOP. În studiile comparative de eficacitate între CHOP şi R-CHOP, rata de răspuns complet (CR + CRu) a fost semnificativ mai mare la grupul ce a primit R-CHOP (76%) faţă de grupul ce a primit CHOP simplu (63%) (p=0.005)18. La o urmărire mediană de 2 ani supravieţuirea fără evenimente şi supravieţuirea generală au fost mai mari semnificativ statistic la grupul ce a primit tratamentul cu R-CHOP18.

 

Metodologie

Studii economice de cost-eficacitate a CHOP vs. R-CHOP în tratamentul limfoamelor agresive non-Hodgkin au fost efectuate în mai multe ţări ale Uniunii Europene. Tratamentele sunt standardizate pentru ambele regimuri şi rezultatele studiilor din Franţa19 şi Marea Britanie20 sunt disponibile, dar în România nu s-au efectuat astfel de studii până în acest moment.

Autorii au utilizat un model de analiză economică de tip cost-eficacitate în care au comparat costurile ambelor tipuri de tratament  şi au exprimat rezultatele în ani de viaţă câştigaţi, pentru a avea o perspectivă locală a evaluării economice a tratamentului cu CHOP vs. R-CHOP a limfoamelor agresive non-Hodgkin. Analiza românească a cost-eficacităţii se bazează pe un model dezvoltat de Best et al.19 care a calculat raportul cost-eficacităţii pentru R-CHOP vs. CHOP la  pacienţii cu limfoame agresive non-Hodgkin pentru un orizont de timp de 10 ani (Best J, et al. Cost-Effectiveness of Rituximab in Treatment of Diffuse Large B-cell lymphoma. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research 2002, Abstract, French Cost-Perspective). Analiza a fost făcută pe baza datelor de cost din România şi a datelor privind beneficiile din studiul GELA (un studiul randomizat controlat ce a comparat eficacitatea R-CHOP vs. CHOP, efectuat în Franţa, Belgia şi Elveţia pe 399 pacienţi între anii 1998-200018).

În analiza economică s-au considerat 2 alternative:

·         Pacienţii trataţi cu CHOP au primit o combinaţie de 750 mg de cyclophosphamide pe m2 de suprafaţă corporală pe zi; 50 mg de doxorubicin pe m2 de suprafaţă corporală în ziua 1; 1.4 mg de vincristine pe m2 de suprafaţă corporală, până la o doză maximală de 2 mg în ziua 1; şi 40 mg de prednisone pe m2 de suprafaţă corporală pe zi timp de 5 zile. Aceşti pacienţi au fost trataţi la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri de CHOP;

·         Pacienţii trataţi cu CHOP şi Rituximab au primit suplimentar şi Rituximab la o doză de  375 mg pe m2 de suprafaţă corporală în ziua 1 a fiecărui ciclu de CHOP.

În studiul randomizat controlat, pacienţii (n=399) au fost eligibili dacă aveau vârsta între 60 şi 80 de ani, aveau DLCL stadiul II-IV şi aveau performanţa ECOG de la 0-2. Supravieţuirea medie a pacienţilor şi schemele de tratament (8 cicluri la fiecare 3 săptămâni) în fiecare dintre alternative au fost estimate pe baza datelor din acest studiu randomizat. Durata cea mai lungă de urmărire a fost de 34 de luni. Supravieţuirea şi cost-eficacitatea au fost estimate pentru un interval de timp de 10 ani. Supravieţuirea pentru fiecare valoare IPI a fost estimată utilizând metoda Kaplan-Meier, iar supravieţuirea după cel mai mare timp de observare din studiu a fost estimată utilizând ratele de mortalitate publicate (Shipp, NEJM, 93). Simulări Monte-Carlo au fost efectuate pentru a estima incertitudinea în supravieţuire şi cost-eficacitate.

R-CHOP a crescut supravieţuirea de la 56% la 63% la ultimul moment al urmăririi (34 de luni). Durata medie de supravieţuire a fost de 820 zile pentru R-CHOP şi 721 zile pentru CHOP adică o creştere medie a supravieţuirii cu 0,27 ani. Extrapolând rezultatele la 10 ani, R-CHOP ar conduce la o supravieţuire medie mai mare cu 0,6 ani de viaţă pe pacient faţă de CHOP.

Perspectiva analizei cost-eficacitate efectuată de autori este aceea a terţului plătitor (Casa Naţională de Asigurări de Sănătate – CNAS şi Ministerul Sănătăţii care acoperă Programul Naţional de Oncologie). Rezultatele finale ale acestei analize au fost obţinute prin utilizarea unui software care a avut la bază următoarele coordonate:

·         Costurile au fost compuse din costurile de tratament şi costurile monitorizării post-tratament;

·         Costurile medicamentelor, costul spitalizării, costurile monitorizării şi numărul de cicluri de tratament sunt bazate pe datele din România;

·         Costurile tratamentului implică:

o   Costurile de achiziţie ale medicamentelor – preţurile maximale cu amănuntul pentru medicamentele respective aprobate de Ministerul Sănătăţii în 15 iulie 2008 pentru a fi utilizate în decontarea medicamentelor de oncologie, parte a Programului Naţional de Oncologie.
Costul cu medicamentele pentru CHOP, pe baza unei rate de schimb de 3,7 lei/Euro (2008) este de 487 Euro, iar pentru R-CHOP este de 13.291 Euro.

o   Spitalizarea. Costul unei zile de spitalizare a acestor pacienţi are la bază datele oficiale publicate de Casa Naţională de Asigurări de Sănătate pentru anul 2008 la Institutul Oncologic Bucureşti şi au fost calculate la 13 Euro per spitalizare de zi (<24h) şi 60 de Euro pentru ziua de spitalizare a unui episod de spitalizare continuă  (>24h).

o   Numărul mediu de zile de spitalizare pentru fiecare dintre cele două tratamente a fost preluat din studiul clinic iniţial, după cum urmează18:

§  Spitalizare de zi: o medie per pacient de 16,43 zile pentru CHOP şi 14,41 zile pentru R-CHOP;

§  Spitalizare continuă: o medie per pacient de 6,04 zile pentru CHOP şi 5,14 zile pentru R-CHOP.

·         Costurile monitorizării post-tratament au fost de 514 Euro şi au la bază tarifele decontate în anul 2008 de CNAS pentru pacienţii ce primesc aceste servicii în cadrul sistemului asigurărilor sociale de sănătate (tabelul 1);

·         La costurile obţinute s-a utilizat o rată de discount de 6% pe an şi nu a fost utilizată nicio rată de discount pentru anii de supravieţuire.

 

Rezultate per pacient

Rituximab administrat împreună cu CHOP oferă pacienţilor o şansă mai mare la vindecare, supravieţuire mai mare, semnificativă şi reprezintă un tratament cost-eficace în comparaţie cu tratamentul cu CHOP.

În momentul în care luăm în considerare costurile şi beneficiile pe o perioadă de studiu de 10 ani pentru pacienţii vârstnici cu limfoame difuze cu celule B mari (DLCL), rezultatele sunt următoarele:

·         3.348 Euro sunt costurile pentru pacienţii trataţi cu CHOP

·         16.277 Euro sunt costurile pentru pacienţii trataţi cu R-CHOP

Aceasta înseamnă un cost adiţional pe pacient tratat cu R-CHOP de 12.929 Euro, iar costurile agregate (în Euro) obţinute pentru fiecare dintre cele două tratamente CHOP şi R-CHOP sunt  prezentate în Tabelul 2.

De-a lungul unui orizont de timp de 10 ani, beneficiul suplimentar în supravieţuire al tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP la aceşti pacienţi este de 0,6 ani de viaţă câştigaţi pe pacient. În acest fel, costul adiţional al tratamentului cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP pentru un an de viaţă câştigat este de 21.549 Euro, pentru un orizont de timp de 10 ani.

Analiza de sensibilitate efectuată arată că R-CHOP rămâne cost-eficace prin modificarea într-o gamă largă a variabilelor studiului şi rezultatele obţinute sunt identice chiar şi prin utilizarea unei rate de discount a costurilor de numai 3%.

Din perspectiva internaţională, prin utilizarea aceleiaşi metodologii şi software, rezultatele obţinute în Franţa şi Marea Britanie sunt asemănătoare cu cele din România:

·         În Franţa: costul adiţional pe pacient tratat cu R-CHOP a fost de 15.270 Euro şi costul adiţional estimat pe an de viaţă câştigat, pe un orizont de timp de 10 ani, a fost de  28.410 Euro19.

·         În Marea Britanie: costul adiţional pe pacient tratat cu R-CHOP a fost de 12.579 Euro şi costul adiţional estimat pe an de viaţă câştigat, pe un orizont de timp de 10 ani, a fost de  22.437 Euro19.

 

 

 

Concluzii

Tratamentul cu R-CHOP creşte şansa de vindecare a pacienţilor vârstnici cu limfoame difuze cu celule B mari (DLCL) şi este cost-eficace comparat cu alte tratamente ce se utilizează pe scară largă în sistemul de sănătate din România.

Chiar dacă în România tratamentul standard cu CHOP este mai ieftin decât în alte ţări ale Uniunii Europene, raportul cost-eficacitate al tratamentului cu R-CHOP faţă de CHOP este asemănător cu alte tratamente aplicate deja în patologia oncologică.

Utilizarea aceluiaşi model de analiză cost-eficacitate în Franţa şi Marea Britanie ne arată că în România se obţine cel mai redus cost per an de viaţă câştigat adiţional prin tratamentul cu R-CHOP faţă de tratamentul cu CHOP.

 

Tabelul 2. Sumarul costurilor pentru CHOP şi R-CHOP (în Euro)

Tip cost 

CHOP

R-CHOP

Costul medicamentelor

487

13.291

Costul spitalizării

1.062

930

Costul monitorizării post-tratament

1.799

2.056

Total costuri

3.348

16.277

 

CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine şi Prednisone); R (Rituximab)

 

Tabelul 1. Conţinutul şi tarifele aferente serviciilor de monitorizare post-tratament a pacienţilor cu DLCL trataţi cu CHOP sau R-CHOP (1 Euro =3.70 lei)

 Nr. crt.

Servicii

Volume/an

Total Euro

1

Hemoleucograma

6

21,2

2

LDH

6

11,6

3

Acid uric

1

1,5

4

Proteina C reactiva

3

8,1

 5

CT regiune toracică nativ şi cu substanţă de contrast nonionic

2

151,6

 6

CT abdomen nativ şi cu substanţă de contrast nonionic

2

153,2

 7

CT pelivis nativ şi cu substanţă de contrast nonionic

2

143,6

 8

Puncţie aspirat de măduvă osoasă

1

3,2

 9

Citodiagnostic lichid de puncţie

1

8,1

10

Consultaţie de control

6

12,2

 

Total monitorizare 1 an

 -

514,2

 

 

Bibliografie

 

1.       COIFFIER, B., Non-Hodgkin’s lymphomas. In: Cavalli F, Hansen HH, Kaye SB, eds. Textbook of medical oncology. London: Martin Dunitz; 265-287; 1997,

2.       SHIPP et al., The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma patients. N Engl J Med; 329:987-994, 1993,

3.       The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Effect of age on the characteristics and clinical behariou or non-Hodgkin’s lymphoma patients. Ann Oncol; 8:973-978, 1997,

4.       Idem. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma; 89:3909-3918, Blood 1997,

5.       FISHER, R.I., GAYNOR, E.R., DAHLBERG, S., et al., Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. New England; 328:1002-6, Journal of  Medicine, 1993,

6.       SONNEVELD, P., de RIDDER, M., VAN der LELIE, H., et al., Comparison of doxorubicin and mitoxantrone in the treatment of elderly patients with advanced diffuse non-Hodgkin’s lymphoma using CHOP versus CNOP chemotherapy; 13:2530-9, Journal of Clinical Oncology, 1995,

7.       DIXON, D.O., NEILAN, B., JONES, S.E., et al., Effect of age on therapeutic outcome in advanced diffuse histiocytic lymphoma: the Southwest Oncology Group experience; 4:295-305, J Clin Oncol, 1986,

8.       HAIOUN, C., LEPAGE, E., GISSELBRECHT, C., et al., Survival benefit of highdose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol — a Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte study; 18:3025-30, J Clin Oncol, 2000,

9.       COIFFIER, B., What treatment for elderly patients with aggressive lymphoma?; 5:873-5, Ann Oncol, 1994,

10.   ZINZANI, P.L., STORTI, S., ZACCARIA, A., et al., Elderly aggressive-histology non-Hodgkin’s lymphoma: first-line VNCOP-B regimen experience on 350 patients; 94:33-8, Blood 1999,

11.   MEYER, R.M., BROWMAN, G.P., SAMOSH, M.L., et al., Randomized phase II comparison of standard CHOP with weekly CHOP in elderly patients with non-Hodgkin’s lymphoma; 13:2386-93, J Clin Oncol 1995,

12.   MALONEY, D.G., GRILLO-LOPEZ, A.J., WHITE, C.A., et al., IDEC-C2B8 (rituximab) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin’s lymphoma; 90:2188-95, Blood 1997,

13.   McLAUGHLIN, P., GRILLO-LOPEZ A.J., LINK, B.K., et al., Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program; 16:2825-33, Journal of  Clinical Oncologz 1998,

14.   COIFFIER, B., HAIOUN, C., KETTERE, N., et al., Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study; 92:1927-32, Blood 1998,

15.   FORAN, J.M., ROHATINER, A.Z.S., CUNNINGHAM, D., et al., European phase II study of rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantlecell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma; 18:317-24, Erratum; 18:2006, Journal of Clinical Oncology 2000,

16.   CZUCZMAN, M.S., GRILLO-LOPEZ, A.J., WHITE, C.A., et al., Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy; 17:268-76, Journal of Clincal Oncology 1999,

17.   VOSE, J.M., LINK, B.K., GROSSBARD, M.L., et al., Phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma; 19:389-97, J Clin Oncol, 2001,

18.   COIFFIER, B., LEPAGE, E., BRIERE, J., et al., CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma; 346:235-242, N Engl J Med, 2002,

19.   BEST, J., et al., Cost-Effectiveness of Rituximab in Treatment of Diffuse Large B-cell lymphoma. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, Abstract (French Cost-Perspective), 2002,

20.   HAMBLIN, T., BEST, J.B., MORRIS, J., HORNBERGER, J., Cost-effectiveness of Rituximab in Treatment of Diffuse Large B-cell Lymphoma, Abstract and poster presented at the British Society of Haematology, (BSH), (24 month update on UK cost perspective), conference, April 2002.

 

 



Journal published by SNSPMS