Management in Health, Vol 15, No 3 (2011)

Font Size:  Small  Medium  Large
MANAGEMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA ADULTII CU DIABET ZAHARAT SI BOALA CRONICA DE RINICHI

MANAGEMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA ADULTII CU DIABET ZAHARAT SI BOALA CRONICA DE RINICHI

 

 

Elena Violeta BACANU, Cristina BOTEZ

 

1 Institutul National de Diabet, Nutritie si Boli Metabolice ,,Prof. N. Paulescu , Bucuresti, Romania

 

 

REZMAT: Nivelul tensiunii arteriale este un determinant major pentru morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara la indivizii cu diabet zaharat. Hipertensiunea si diabetul zaharat sunt cele mai frecvente cauze de boala renala in stadiul final.Tinta valorii tensiunii arteriale la pacientii diabetici cu boala renala este <130/80 mmHg. Terapia de prima linie a hipertensiunii la acesti pacienti sunt inhibitorii enzimei de conversie si/sau blocantii receptorilor de angiotensina II. Aceste medicamente intarzie debutul microalbuminurie, incetinesc progresia de la microalbuminurie la macroalbuminurie, reduc raportul albumina/creatinina urinara si imbunatatesc rata filtrarii glomerulare.

 

Cuvinte cheie: hipertensiune arteriala, diabet zaharat, boala renala diabetica.

 

 

1.INTRODUCERE

Diabetul zaharat (DZ) si hipertensiunea arteriala (HTA), alaturi de dislipidemie si de fumat, actionand separat sau cumulat, sunt factorii de risc cei mai importanti ai bolii cardiovasculare aterosclerotice responsabila de decesul majoritatii adultilor.

Rolul agravant al HTA cuplata cu DZ este sustinut de numeroase studii, in special de rezultatele United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), care au aratat ca reducerea tensiunii arteriale (TA) are un impact favorabil asupra evolutiei si complicatiilor DZ, echivalent cu acela al unui control glicemic optim. Acestea sunt doar doua argumente ce sustin modul serios in care trebuie sa fie abordate, evaluate si tratate cele doua stari patologice (DZ si HTA) a caror asociere intereseaza aproximativ 50% dintre pacientii cu DZ tip 2.

HTA este cel mai important factor de risc coexistent pentru decesul la varste tinere al bolnavilor cu DZ tip 2, aproape 75% dintre complicatiile cardiovasculare ale pacientilor cu DZ putand fi atribuite si HTA. Prezenta DZ la un pacient hipertensiv presupune incadrarea acestuia in grup de risc inalt si foarte inalt independent de cifrele TA, de afectarea organelor tinta si de prezenta altor factori de risc sau a altei boli cardiovasculare.

UKPDS a evidentiat ca prezenta HTA este un factor de risc pentru microalbuminurie si retinopatie si ca reducerea incidentei complicatiilor cronice a fost asociata semnificativ cu amploarea scaderii TA sistolice, cel mai mic risc corespunzand unei TA sistolice sub 120 mmHg.

Reducerea valorilor crescute ale TA la pacientii cu DZ si HTA este obligatorie, deoarece s-a dovedit ca aceasta scadere aduce beneficii in sensul diminuarii frecventei complicatiilor specifice ale DZ, a evenimentelor cardiovasculare si a mortalitatii.

Managementul HTA este fundamental pentru minimalizarea ratei de declin a eRFG, deoarece practic toti pacientii cu CKD (chronic kidney disease) prezinta HTA, iar studiile prospective au dovedit ca asocierea hiperglicemie-HTA (,,bad companions) este cea mai nefavorabila constelatie de risc, atat pentru aparitia ESRD (End Stage Renal Disease), cat si pentru morbiditatea mortalitatea cardiovasculara. Tinta terapeutica pentru TA la pacientii cu DZ si DKD (Diabetic Kidney Disease) este de 130/80 mmHg (mai redusa decat in populatia generala).

DZ si HTA alaturi de dislipidemie si de fumat, actionand separat sau cumulat, sunt factorii de risc cei mai importanti ai bolii cardiovasculare aterosclerotice responsabila de decesul majoritatii adultilor.

Rolul agravant al HTA cuplata cu DZ este sustinut de numeroase studii, in special de rezultatele United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), care au aratat ca reducerea TA are un impact favorabil asupra evolutiei si complicatiilor DZ, echivalent cu acela al unui control glicemic optim [1].

Acestea sunt doar doua argumente ce sustin modul serios in care trebuie sa fie abordate, evaluate si tratate cele doua stari patologice (DZ si HTA) a caror asociere intereseaza aproximativ 50% dintre pacientii cu DZ tip 2.

HTA este cel mai important factor de risc coexistent pentru decesul la varste tinere al bolnavilor cu DZ tip 2, aproape 75% dintre complicatiile cardiovasculare ale pacientilor cu DZ putand fi atribuite si HTA. Prezenta DZ la un pacient hipertensiv presupune incadrarea acestuia in grup de risc inalt si foarte inalt independent de cifrele TA , de afectarea organelor tinta si de prezenta altor factori de risc sau a altei boli cardiovasculare [2].

UKPDS a evidentiat ca prezenta HTA este un factor de risc pentru microalbuminurie si retinopatie si ca reducerea incidentei complicatiilor cronice a fost asociata semnificativ cu amploarea scaderii TA sistolice, cel mai mic risc corespunzand unei TA sistolice sub 120 mmHg [3].

Reducerea valorilor crescute ale TA la pacientii cu DZ si HTA este obligatorie, deoarece s-a dovedit ca aceasta scadere aduce beneficii in sensul diminuarii complicatiilor specifice ale DZ, a evenimentelor cardiovasculare si a mortalitatii [3].

Managementul HTA este fundamental pentru minimalizarea ratei de declin a eRFG, deoarece practic toti pacientii cu CKD (chronic kidney disease) prezinta HTA, iar studiile prospective au dovedit ca asocierea hiperglicemie-HTA (,,bad companions) este cea mai nefavorabila constelatie de risc, atat pentru aparitia ESRD (End Stage Renal Disease), cat si pentru morbiditatea/mortalitatea cardiovasculara. Tinta terapeutica pentru TA la pacientii cu DZ si DKD (Diabetic Kidney Disease) este de 130/80 mmHg (mai redusa decat in populatia generala)[3].

Boala cronica de rinichi (BRC) este prezenta in procent de 23-25% la pacientii cu diabet zaharat (DZ) [4]. DZ este cauza principala a insuficientei renale, iar pacientii diabetici reprezinta 45% din cei dializati .

 

 

2. BOALA RENALA DIABETICA: SCREENING SI DIAGNOSTIC CLINIC

Grupul de lucru pentru studiul DZ si a bolii cronice de rinichi al Fundatiei Nationale a Rinichiului (KDOQI) propune ca boala cronica de, rinichi considerata a fi cauzata de DZ, sa fie denumita ,,Boala Renala Diabetica (BRD) si termenul de nefropatie diabetica sa fie rezervat pentru boala de rinichi atribuita diabetului zaharat cu modificari histopatologice, demonstrate de biopsia renala [5].

Diagnosticul clinic al BRD se bazeaza, in principal, pe determinarea albuminuriei:

microalbuminuria este definita ca raportul albumina/creatinina urinara (RAC) intre 30-300 mg/g dintr-un esantion de urina colectat, eliminare urinara de albumina (EUA) intre 30-300 mg/24 ore din urina colectata pe 24 de ore sau 20-200 micrograme/minut dintr-o colectare urinara cronometrata;

macroalbuminuria este definita ca un RAC ≥ 300 mg/g dintr-un esantion de urina, EUA > 300 mg/24 ore din urina colectata pe 24 ore sau >200 micrograme/minut dintr-o colectare urinara cronometrata [5]. Tabel 1

 

Tabel 1 Clasificarea anomaliilor excretiei urinare de albumina

Categorie esantion urinar(mg/g creatinina)

Normal <30

Microalbuminurie 30299

Macro albuminuria (albuminurie clinica) ≥300

 

Pentru screeningul initial al BRD este recomandata masurarea albuminuriei dintr-un esantion urinar deoarece s-a demonstrat ca RAC dintr-un simplu esantion urinar se coreleaza excelent cu albumina masurata din urinara colectata in 24 ore.

Daca determinarea albuminuriei nu poate fi realizata pentru diagnostic, putem masura proteinuria:

Microproteinuria este definita ca valoare intre 300-500mg/24ore;

Macrolbuminuria este definita ca o valoare mai mare de 500 mg/24 ore.

 

Excretia urinara de albumina (EUA) va fi evaluata anual la pacientii cu DZ tip 1 cu durata diabetului de 5 ani si la toti pacientii cu DZ tip 2 incepand din momentul stabilirii diagnosticului. Masurarea creatininei serice va fi evaluata cel putin anual la toti adultii cu diabet zaharat, indiferent de gradul excretiei urinare de albumina. Nivelul creatininei serice trebuie folosit pentru a estima rata filtrarii glomeulare (RFG) si pentru a stabili gradul bolii renale cronice, daca exista [3]. Tabel 2

 

Tabel 2 - Stadializarea BRC

Stadiu

Descriere

RFG (ml/min pe 1.73 m suprafata corporala)

1

Afectare renala * cu RFG normala sau crescuta

≥90

2

Afectare renala * cu RFG usor scazuta

6089

3

RFG moderat scauta

3059

4

RFG sever scazuta

1529

5

Insuficienta renala

<15 sau dializa

*Afectarea renala este definita ca orice anomalie histopatologica, urinara, sanguina sau imagistica.

 

Nefropatia diabetica apare la 20-40%, dintre pacientii diabetici si este principala cauza de boala renala in stadiu terminal (IRC stadiu terminal). Albuminuria persistenta in intervalul valoric de 30-299 mg/24 ore s-a dovedit a fi cel mai precoce stadiu al nefropatiei diabetice in DZ tip 1 si un marker de aparitie al nefropatiei in tipul 2. Microalbuminuria este, de asemenea, un marker recunoscut al riscului crescut de boala coronara vasculara (BCV) [31,32]. Pacientii cu microalbuminurie care progreseaza spre macroalbuminurie (≥ 300 mg/24 ore) vor evolua probabil spre boala renala cronica in stadiu terminal [33,34]. Cu toate acestea, s-a demonstrat ca anumite interventii pot reduce riscul si incetini progesia afectiunii renale. Interventiile care s-au dovedit a preveni debutul sau amelioreaza progresia BRD sunt: controlul glicemic si cotrolul TA [1,6], blocantii specifici ai sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA), cu inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) [7,8] sau blocantii receptorilor de angiotensina II (BRA) [7,9,10] si terapia hipolipemianta, in special statine si fibrati.

 

 

3. MANAGEMENTUL HIPERTENSIUNII

 

3.1 Background

Hipertensiunea este un factor de risc independent pentru boala cardiovasculara si boala renala cronica. In tipul 1 de DZ, HTA este foarte des complicatia BRD, in timp ce in tipul 2 de DZ aceasta coexista cu alti factori de risc cardiometabolici [9].

Hipertensiunea este prezenta frecvent la pacientii cu BRD, prevalenta sa fiind estimata a fi intre 30-90%, cu o prevalenta crescuta la pacientii cu albuminurie [2].

Hipertensiunea necontrolata determina un risc crescut de evenimente cardiovasculare, incluzand moartea, cresterea proteinuriei si progresia insuficientei renale [10].

Scopul terapiei antihypertensive la pacientii cu BRC sunt scaderea TA, reducerea riscului BCV si incetinirea progresiei bolii renale cronice [9,11,12].

 

3.2 Obiectivele terapeutice ale tensiunii arteriale

La indivizii cu DZ, analizele epidemiologice au aratat ca TA peste 115/75 mmHg este asociata cu cresterea ratei evenimentelor cardiovasculare si a mortalitatii [13]. Prezenta microalbuminuriei sau microproteinuriei necesita un tratament mai agresiv pentru a atinge valorile tinta recomandate pentru TA.

Pacientii cu microalbuminurie au niveluri mai mari ale TA decat cei cu normoalbuminurie. Pacientii cu dipping nocturn al TA absent au niveluri crescute ale microalbuminuriei decat cei cu dipping normal [14]. Trialurile clinice randomizate au demonstrat beneficiul (reducerea evenimentelor coronariene, accident vascular si nefropatie) scaderii TA sistolica sub 140 mmHg si-a TA diastolice sub 80 mmHg la indivizii cu DZ [15,16].

La pacientii diabetici normoalbuminurici tratamentul hipertensiunii reduce riscul cardiovascular si de evenimente microvasculare [12]. In studiul HOT, reducerea TA diastolice cu 4 mmHg a fost urmata de reducerea cu 50% a riscului de evenimente cardiovasculare la pacientii diabetici [16]. In UKPDS, reducerea TA sistolice de la 154 la 144 mmHg reduce riscul de dezvoltare a microalbuminuriei cu 29% [ 1].

Microalbuminuria este un indicator al disfunctiei endteliale si un marker independent pentru morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara la indivizii cu si fara DZ [12]. La pacientii microalbuminurici cu tipul 1 si tipul 2 de DZ tratamentul hipertensiunii, indiferent de agentul folosit, produce un efect benefic pe albuminurie [19].

La pacientii proteinurici cu tip 1 de DZ tratamentul hipertensiunii reduce albuminuria si declinul RFG.

Tintele TA pentru pacientii cu DZ sunt mai mici decat la cei fara DZ [14]. Obiectivele terapeutice ale TA sunt <130/80 mmHg la pacientii diabetici in general si sub 125/75 mmHg la pacientii cu proteinurie peste 1 g/24 ore si/sau creatinina serica crescuta. Pentru a atinge aceste tinte sunt necesari, in mod uzual, trei sau patru agenti antihipertensivi [16]. Ghidurie pentru pacientii cu BRD recomanda TA <130/80 mmHg [3,20,21]. Datele furnizate de aceste ghiduri se bazeaza pe analize ale trialurilor clinice cum ar fi HOT [18,22] si UKPDS [1]. Studiul ADVANCE arata ca riscul cel mai mic pentru evenimente renale a fost observat la subiectii cu niveluri ale TA < 110/65mmHg [23].

 

3.3 Blocajul sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

SRAA este o tinta importanta pentru modificarile hemodinamice din DKD. Agentii farmacologici care blocheaza SRAA incetinesc progresia disfunctiei renale mai eficace decat alte clase de agenti antihipertensivi. Terapia prezenta pentru acest blocaj sunt IECA si blocantii receptorilor de angiotensina II (BRA) [24].

Terapia de prima linie pentru hipertensiune la pacientii cu BRC este tratamentul cu IECA si/sau BRA [16]. Aproximativ 80% din pacientii diabetici din US primesc acest tratament.

Blocajul SRAA cu IECA si BRA confera un beneficiu aditional functiei renale. Acest efect renoprotectiv este independent de reducerea TA [19,24]. Acesti agenti amelioreaza RFG, reduc raportul albumina/creatinina (RACU) si intarzie progresia de la microalbuminurie la macroalbuminurie. Efectele antihipertensive combinate cu efectele nefroprotective ale acestor medicamente respecta recomandarile ghidurilor de tratament, conform carora acestea trebuie folosite la pacientii cu DZ si hipertensiune [20,21].

Este evident ca agentii antihipertensivi care moduleaza SRAA pot intarzia debutul si chiar induce regresia microalbuminurei, scad riscul aparitiei nefropatiei clinice si scad mortalitatea la pacientii cu DZ [16,25,27].

Rolul inhibitorilor enzimei de conversie (IECA) in preventia nefropatiei diabetice la pacientii cu DZ tip 1 nu este bine documentat. Folosirea perindoprilului pe parcursul a trei ani la pacientii normotensivi normoalbuminurici cu tipul 1 de diabet zaharat intarzie cresterea albuminuriei [26].

La pacientii cu tip 2 de DZ , IECA si BRA diminueaza riscul pentru nefropatie diabetica si reduc incidenta evenimentelor cardiovasculare [27]. In studiul MICRO-HOPE [28], ramipril scade riscul de dezvoltare a nefropatiei cu 24% si riscul de moarte cardiovasculara la pacientii cu DZ tip 2.

Folosirea oricaruia dintre cele doua tipuri de medicamente, IECA sau BRA este recomandata ca terapie de prima linie pentru tipul 1 si tipul 2 de pacienti diabetici cu microalbuminurie chiar daca ei sunt normotensivi [3].

Efectul benefic al blocantilor SRAA este dependent de doza [24]. Studiul IRMA 2 cu doze mari de irbesartan (300 mg versus 150 mg/zi) a fost asociat cu o progresie scazuta a microalbuminuriei si ameliorarea protectiei renale la acelasi raspuns al TA [29]. Folosirea cadesartanului la doza de 128 mg/zi (un dozaj mai mare decat dozajul recomandat pentru tratamentul HTA si insuficienta cardiaca) a avut drept rezultat o reducere semnificativa a EUA [12,30].

 

3.4 Terapia combinata

Daca tratamentul cu IECA si/sau BRA nu ating nivelurile tinta ale TA, atunci se pot combina cu alte clase de medicamente chiar inainte de atingerea dozei maxime pentru fiecare medicament. Combinatia de medicamente poate include blocantii canalelor de calciu (in special nondihidropiridine), beta blocanti, diuretice sau agonisti α2- centrali.

Blocantii canalelor de calciu au un efect aditional pe reducerea nivelurilor TA. Acesti agenti pot fi folositi in combinatie cu un IECA si/sau diuretic si trebuie folositi cu prudenta la pacientii cu evenimente coronare recente.

β blocantii sunt folositi, in special, la pacientii cu ischemie miocardica, in timp ce aceste medicamente reduc evenimentele cardiovasculare si mortalitatea la pacientii cu rata pulsului initiala >84 b/min. Trebuie folosit un compus metabolic neutru, carvedilol sau nebivolol.

Trialul ADVANCE demonstreaza ca administrarea de rutina a unei combinatii fixe de IECA, perindopril si un diuretic, indapamida reduce semnificativ evolutia complcatiilor micro- si macrovasculare, boala vasculara coronara (BVC) si mortalitatea generala [23].

 

4. STRATEGII DE TRATAMENT PENTRU BOALA RENALA DIABETICA

Pentru tratamentul pacientelor negravide cu micro si macroalbuminurie trebuie folositi oricare dintre IECA si BRA. Desi nu exista o comparatie directa adecvata intre cele doua clase de medicamente, exista trialuri clinice care sustin urmatoarele: la pacientii cu tip 1 de diabet, cu HTA si oricare grad de albuminurie, IECA intarzie agravarea nefropatiei; la pacientii cu tip 2, hipertensiune si microalbuminurie, atat IECA, cat si BRA intarzie progresia la macroalbuminurie; la pacientii cu tip de diabet zaharat, hipertensiune, macroalbuminurie si insuficienta renala (creatinina serica >1,5 mg/dl) blocantii receptorilor angiotensinei II intarzie progresia nefropatiei. Daca o clasa de medicamente nu este tolerata, trebuie substituita cu alta. Reducerea ingestiei de proteine la 0,8-1 g/kg corp masa corporala/zi la pacientii cu diabet zaharat si stadii precoce de boala cronica de rinichi si la 0,8 g/kg corp masa corporala/zi in stadiile tardive ale bolii poate ameliora parametrii functiei renale (rata excretiei urinare de albumina, RFG).

Cand se folosesc IECA, BRA sau diuretice se monitorizeaza creatinina serica si nivelurile potasiului pentru depistarea bolii acute de rinichi si hipercaliemiei. Se recomanda monitorizarea continua a excretiei urinare de albumina pentru evaluarea raspunsului terapeutic si progresia bolii. Cand RFG este <60 ml/min/1,73m, trebuie evaluate si manageriate complicatiile potentiale ale bolii cronice de rinichi. Trebuie luata in considerare consultatia unui medic cu experienta in ingrijirea bolii de rinichi atunci cand nu este clara etiologia bolii renale (proteinurie cu lanturi grele, sediment urinar activ, absenta retinopatiei, declinul rapid al RFG),

Managementul intensiv al diabetului zaharat tip 1 si tip 2, avand drept tinta terapeutica normoglicemia, s-a realizat in studii largi, prospective efectuate in scopul intarzierii atat a debutului microalbuminurei cat si a progresiei micro- la macroalbumionurie [35,36]. Studiul UKPDS arata ca un control bun al TA poate reduce dezvoltarea nefropatiei. In plus, marile studii randomizate prospective realizate pe pacientii cu tipul 1 de diabet zaharat au demonstrat ca o valoare asteptata scazuta a nivelurilor tensiunii arteriale (<140 mmHg), ca urmare a tratamentului cu IECA, are un efect benefic selectiv fata de alte clase de medicamente antihypertensive asupra intarzierii progresiei de la micro- la macroalbuminurie si poate incetini declinul RFG la pacientii cu macroalbuminurie [1,37]. In tipul 2 de diabet zaharat cu hipertensiune si normoalbuminurie, inhibitia SRA s-a demonstrat ca intarzie debutul microalbuminuriei.

In plus, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei reduc evenimentele cardiovasculare majore (ex. infarctul de miocard, accidental vascular cerebral, moartea subita cardiaca) la pacientii cu diabet, ceea ce sustine folosirea acestor agenti la pacientii cu microalbuminurie, un factor de risc cardiovascular. Inhibitorii receptorilor de angiotensina II nu previn microalbuminuria la pacientii normotensivi cu tipul 1 si tipul 2 de diabet [38,39]; totusi BRA reduce rata progresiei de la micro la macroalbuminurie ca si insuficienta renala cronica - stadiul terminal la pacientii cu tip 2 de diabet [40,41]. Unele rezultate arata ca BRA modifica putin magnitudinea cresterii potasiului comparativ cu inhibitorii ECA la populatia cu nefropatie [3]. Combinatiile de medicamente care blocheaza sistemul enina-angiotensina-aldosteron (ex. inhibitorii ECA plus un BRA, un antagonist de mineral corticoid sau un inhibitor direct de renina) au un efect aditional pe scaderea albuminuriei [30,9]. Totusi, efectele acestor combinatii pe evenimentele cardiovascuare si renale nu sunt inca bine evaluate in trialurile clinice si ele sunt asociate cu cresterea riscului de hiperkaliemie

Alte medicamente ca diuretice, blocante ale canalelor de calciu si β blocanti trebuie folosite ca terapie aditionala in scopul scaderii TA la pacientii deja tratati cu inhibitori ECA sau BRA [3] sau ca terapie alternativa in rarele cazuri de intoleranta la inhibitori ECA sau BRA. Studiile pe pacientii cu stadii variate de nefropatie au aratat ca dieta cu restrictie proteica ajuta la incetinirea progresiei albuminuriei, a declinului RFG si producerea insuficientei renale cronice - stadiul terminal [42,43]. Dieta cu restrictie proteica trebuie luata in considerare in mod particular la pacientii a caror nefropatie progreseaza in ciuda controlului optim al glicemiei si TA, si folosirea de inhibitori ECA si/sau BRA [43].

 

 

5. CONCLUZII

La pacientii cu BRD tinta terapeutica a TA este sub 130/80 mmHg. Masurile care trebuie luate pentru a preveni sau atenua progresia BRD includ: controlul glicemic si al TA, blocajul specific al SRAA cu IECA sau BRA si tratamentul hipolipemiant.

Managementul hipertensiunii la pacientii cu BRD este complex deoarece atat diabetul zaharat, cat si boala cronica de rinichi altereaza farmacocinetica si farmacodinamica multor medicamente, fiind necesare precautii suplimentare nu numai in ajustarea dozelor de antihipertensive, dar si in a considera ca in mod potential acestea pot ameliora sau exacerba boala cronica de rinichi.

Agentii antihipertensivi care moduleaza SRAA sunt terapie de prima linie. Ei pot intarzia aparitia sau chiar induce regresia microalbuminuriei, intarzie progresia de la microalbuminurie la macroalbuminurie, reduc RAC si amelioreaza RFG.

Marea provocare in managementul hipertensiunii la pacientii cu boala cronica de rinichi si DZ este atingerea nivelului scazut al TA recomandat.

 

 

Bibliografie

1.       UK Prospective Diabetes Study Group-Tight blood pressure control, and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38.UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 317: 703-713. 1998,

2.       American Diabetes Association-Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care, 27(Suppl 1): S65-S 67, 2004,

3.       American Diabetes Association-Standards of Medical Care in Diabetes -2009. Diabetes Care, 2009; vol 32 : S13-S61., 2009,

4.       BAKRIS, G.L.,-Slowing nephropathy progression: focus on proteinuria reduction, Clin J Am Soc Nephrol 3Suppl 1: S3-10., 2008,

5.       National Kidney Foundation-KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease., Am J Kidney Dis 49: S1-S180, 2007,

6.       The Diabetes control an Complications Research Group-Effect of intensive therapy on the development, and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. The diabetes Control and Complications (DCCT), Research Group., Kidney Int 47: 1703-1720., 1995,

7.       LACOURCIERE, Y., BELANGER, A., GODIN, C., et al-Long term comparison of losartan ad enalapril on kidney function in hypertensive type 2 diabetics with early nephropathy., Kidney Int 58: 762-769., 2000,

8.       RUGGENENTI, P., FASSI, A., ILIEVA, A.P., et al-Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes., N Engl J Med 351: 1941-1951., 2004,

9.       BRENNER, B.M., COOPER, M.E., De ZEEUW, D., et al-Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy., N Engl J Med 345: 861-869., 2001,

10.    LEWIS, E.J., HUNSICKER, L.G., CLARKE, W.R., et al-Renoprotective effect of angiotensin-receptor atagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes., N Engl J Med 345: 851-860., 2001,

11.    SARAFIDIS, P.A., KHOSLA, N., BAKRIS, G.L.,-Antihypertensive therapy in the presence of proteinuria., Am J Kidney Dis 49:12-26., 2007,

12.    BILOUS, R., CHATURVEDI, N., SJOLIE, A.K., et al-Effect of Candesartan on Microalbuminuria and Albumin Excretion rate in Diabetes: Three Randomized Trials., Ann Intern Med 18., 2009,

13.    L. GROSS, J.L., AZEVEDO, M.J., SILVEIRO, S.P., et al-Diabetic Nephropathy: Diagnosis, Prevention, and Treatment Diabetes Care, 28:164-176., 2005,

14.    LEWINGTON, S., CLARKE, R., QIZILBASH, N., et al-Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies,. Lancet 360:1903-1913., 2002,

15.    EIJKELKAMP, W.B., ZHANG, Z., REMUZZI, G., et al-Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial., J Am Soc Nephro 18(5): 1540-1546., 2007,

16.    European Society of Hypertension.European Society of Cardiology-Guidelines for the management of arterial hypertension., J Hypertens, 21: 1011-1053., 2003,

17.    ADLER, A.I., STRATTON, I.M., NEIL, H.A., et al-Association of systolic blood presure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study., BMJ 321:412-419., 2000,

18.    HANSSON, L., ZANCHETTI, A., CARRUTHERS, S.G., et al-Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial, HOT Study Group. Lancet 351: 1755-1762., 1998,

19.    MOGENSEN, C.E.,- Microalbuminuria and hypertension with focus on type 1 and type 2 diabetes, J Intern Med 254: 45-66., 2003,

20.    CHOBANIAN, A.V., BAKRIS, G.L., BLACK, H.R.,et al-Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure., Hypertension 42(6): 1206-1252., 2003,

21.    CORESH, J., SELVIN, E., STEVENS, L.A., et al-Prevalence of chronic kidney disease in the United States., JAMA 298(17): 2038-47., 2007,

22.    De GALAN, B.E., PERKOVIC, V., NINOMIYA, T., et al-Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes., J Am Soc Nephrol 20(4):883-92., 2009,

23.    PATEL, A., MacMAHON, S., CHALMERS, J., et al-Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus( the ADVANCE trial): a randomized controlled trial., Lancet 370: 829-840., 2007,

24.    VIBERTI, G., WHEELDON, N.M.,-Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect., Circulation6; 106(6):672-8., 2002,

25.    MANCIA, G., De BACKER, G., DOMINICZAK, A., et al-2007. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Societyy of Hypertension(ESH) and of the European Society of ardiology (ESC)., J. Hypertens 25(6): 1105-87., 2007,

26.    KVETNY, J., GREGERSEN, G., PEDERSEN, R.S.,-Randomized placebo-controlled trial of perindoril in normotensive, normoalbuminuric patients with type 1diabetes mellitus., Q J Med 94: 89-94., 2001,

27.    LINDHOLM, L.H., IBSEN, H., DAHLOF, B., et al-Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetese in the Lsartan Interbention For Endpoint reduction in hypertension study(LIFE): a randomized trial against atenolo., Lancet 359: 1004-1010., 2002,

28.    Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators-Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in peope with diabetes mellitus results of the HOPE study and MICRO-HOPE sustudy., Lancet 355:53-259., 2000,

29.    PARVING, H.H., LEHNERT, H., BRCHNER-MORTENSEN, J., et al-The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes., N Engl J Med 345: 870-878., 2001,

30.    MOGENSEN, C.E., NELDAM, S., TIKKANEN, I., et al-Randomized controlled trial of dual blockade of rennin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study., BMJ 321:1440-1444., 2000,

31.    GARG, J.P., BAKRIS, G.L.,-Microalbuminuria :marker of vascular dysfunction, risk factor for cardiovascular disease., Vasc. Med 7: 35-43., 2002,

32.    KLAUSEN, K., BORCH-JOHNSEN, K., FELDT-RASMUSSEN, B., JENSEN,G., CLAUSEN, P., SCHARLING, H., APPLEYARD, M., JENSEN, J.S.,-Very low levels of microalbuminuria arevassociated with increased risk of coronaryvheart disease and death independently of renal function, hypertension,and diabetes, Circulation, 110: 3235., 2004,

33.    GALL, M.A., HOUGAARD,P., BORCH-JOHNSEN, K., PARVING, H.H.,-Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: prospective, observational study., BMJ 314:783788 261., 1997,

34.    RAVID, M., LANG, R., RACHMANI, R., LISHNER, M.,-Term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A 7-year follow-up study., Arch Intern Med, 156:286289, 1996,

35.    REICHARD, P., NILSSON, B.Y., ROSENQVIST, U.,-The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus., N Engl J Med, 329:304309., 1993,

36.    DCCT-Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group., Kidney Int 47: 17031720, 1995,

37.    LEWIS, E.J., HUNSICKER, L.G., BAIN, R.P., ROHDE, R.D.,- The effect of angiotensin-converting- enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group,. N Engl J Med 1993;329:1456 1462.

38.    BILOUS, R., CHATURVEDI, N., SJLIE, A.K., FULLER, J., KLEIN, R., ORCHARD, T., PORTA, M., PARVING, H.H.,-Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes: three randomized trials., Ann Intern Med, 151:1114, 2009,

39.    MAUER, M., ZINMAN, B., GARDINER, R., SUISSA, S., SINAIKO, A., STRAND, T., DRUMMOND, K., DONNELLY, S., GOODYER, P., GUBLER, M.C., KLEIN, R.,-Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes., N Engl J Med, 361:4051. 2009,

40.    LEWIS, E.J., HUNSICKER, L.G., CLARKE, W.R., BERL, T., POHL, M.A., LEWIS, J.B., RITZ, E., ATKINS, R.C., ROHDE, R., RAZ, I.,-Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin- receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes., N Engl J Med, 345:851 860., 2001,

41.    PARVING, H.H., LEHNERT, H., BROCHNER-MORTENSEN, J., GOMIS, R., ANDERSEN, S., ARNER, P.,-Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes., N Engl J Med, 345:870878., 2001,

42.    PIJLS, L.T., De VRIES, H., DONKER, A.J., Van EIJK, J.T.,-The effect of protein restriction on albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial., Nephrol Dial Transplant, 14: 14451453., 1999,

43.    KASISKE, B.L., LAKATUA, J.D., MA, J.Z., LOUIS, T.A.-A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function.,Am J Kidney Dis; 31:954961., 1998.

 

 

 

 

 

 

 

 

 



Journal published by SNSPMS